2019年12月湖北武汉爆发由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的肺炎疫情，给我国公共卫生事业带来了巨大挑战。冠状病毒表面存在刺突蛋白（S蛋白），由S1和S2两个亚基组成，S1亚基包含与宿主受体直接相互作用的N端结构域和C端RBD结构域，通过结合宿主受体促进病毒感染，S2亚基介导病毒和宿主细胞膜之间的融合[1]。SARS-CoV-2属于套式病毒目、冠状病毒科、β冠状病毒属，是线性单股正链RNA 病毒，可通过S蛋白RBD结构域与人体细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合而感染细胞，引起一系列病理改变[2]，其中一项改变是激活经典的肾素-血管紧张素系统（RAS）调节途径，下调ACE2表达。
1 肾素-血管紧张素系统与多脏器损伤
RAS是一种肽能系统，在调节血压、电解质平衡及体液平衡中发挥重要作用[3]。RAS通过两条途径动态调节和自我纠偏，以保持人体各脏器和系统的正常生理功能（图1）。经典的RAS调节途径（ACE-Ang II轴）是肾素作用于血管紧张素原生成血管紧张素I（Ang I），Ang I在ACE的作用下生成血管紧张素II（Ang II），Ang II通过结合其受体，作用靶器官发挥生理、病理作用[4]。非经典的RAS调节途径[ACE2-Ang-(1-7)轴]是Ang I在ACE2的作用下，生成Ang-(1-9)，并进一步在ACE的作用下生成Ang-(1-7)，同时，ACE2还能直接催化Ang II转化为Ang-(1-7)[5,6]。Ang-(1-7)通过结合其受体Mas发挥舒张血管、抗纤维化、抗增殖和抗炎等对抗RAS经典调节途径的作用[7,8,9]。
图1 肾素-血管紧张素系统的生理、病理调控作用研究显示，RAS组分存在于脑、心脏、肾脏、肝脏、肺等局部组织中[7,10,11,12,13]。
正常生理情况下，ACE-Ang II轴和ACE2-Ang-(1-7)轴的活性水平处于动态平衡状态，从而维持着相应系统的正常功能。SARS-CoV-2感染导致ACE2水平下调，使ACE-Ang II轴和ACE2-Ang-(1-7)轴调控失衡，Ang-(1-7)表达降低，其降低血压、保护内皮、抑制血管生成、抑制细胞增殖、抑制纤维化、抗肺泡上皮细胞凋亡等作用明显受限；同时，Ang II水平相对或绝对升高，作用于肺脏、心血管系统、脑血管系统和肾脏等，引起相应脏器病变，进而诱发多脏器损伤、衰竭，最终导致死亡。
2 肾素-血管紧张素系统与COVID-19患者多脏器损伤
2020年2月7日，JAMA在线发表《Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China》[14]，武汉大学附属中南医院进行的该项研究共纳入138名患者（表1），其中重症36例（26.1%）。138例患者中46.4%有一或多种基础病，其中高血压43例（31.2%），糖尿病14例（10.1%），心血管疾病20例（14.5%），恶性肿瘤10例（7.2%），慢性肾脏疾病4例（2.9%），慢性阻塞性肺疾病 4例（2.9%）。该研究发现有基础疾病的患者更容易发生多脏器衰竭，58.3% 的重症患者有高血压（轻症中仅有21.6%），22.2%的重症患者有糖尿病（轻症中仅有5.9%），25%的重症患者有心血管疾病（轻症中仅有10.8%），11.1%的重症患者有恶性肿瘤（轻症中仅有5.9%），5.6%的重症患者有慢性肾脏疾病（轻症中仅有2%）；8.3%的重症患者有慢性阻塞性肺疾病（轻症中仅有1%）。
138例患者中有59.4%的患者出现干咳症状，31.2%的患者出现了呼吸困难，19.6%的患者出现急性呼吸窘迫综合征[14]。此外，一项纳入全国31个省级行政区的552家医院，共计1 099例患者样本的研究发现67.7%的患者有咳嗽，18.6%的患者出现呼吸急促的症状[15]。其机制可能是由于肺部受到SARS-CoV-2感染后，导致肺内ACE2的水平下降，肺内ACE2和ACE失衡，Ang II水平升高，过度激活肺部其1型受体（AT1R），导致肺部毛细血管通透性增加，诱发干咳，之后又出现肺水肿，出现呼吸困难的症状。这些症状又会进一步加重炎症反应和细胞凋亡，加速肺损伤，最终出现急性呼吸窘迫综合征[16]。ACE2在心血管疾病中也扮演重要角色，ACE2通过将部分Ang II转化为Ang-(1-9)或者Ang-(1-7)，而后者在体内对心血管疾病具有调节血压、抗动脉粥样硬化的形成和改善心功能等重要作用。Ang II引起巨噬细胞浸润、诱导炎症因子及黏附分子，包括白细胞介素( IL) -6、单核细胞趋化蛋白( MCP) -1、血管细胞黏附分子(VCAM) -1、选择蛋白E，抑制内皮细胞迁移，造成内皮功能障碍；而过表达ACE2通过提高Ang-(1-7)抑制Ang II介导的炎症反应，保护内皮细胞功能，并增加抗氧化能力和超氧化歧化酶活性，有助于早期预防动脉粥样硬化[17]。向大鼠下丘脑室旁核(PVN)输注Ang II诱导高血压大鼠模型，发现肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-6和IL-1β等促炎细胞因子表达明显增加，而经过表达ACE2后，PVN中的ACE2和Mas表达增加，促炎细胞因子表达下调，最终发挥抑制高血压效应[18]。研究发现[19]血浆ACE2活性与心房颤动患者心房结构重构程度之间有直接关系。快速心房起搏促进Ang II和AT1R的表达，降低ACE2和Ang-(1-7)的表达，而过表达ACE2可以减弱心肌纤维化的重塑[20]。360例接受常规血液透析（HD）治疗的尿毒症患者，发现在患有心血管疾病（CVD）的HD患者中，ACE、Ang II的表达明显升高，而ACE2、Ang-(1–7) 的水平明显下降，ACE/ACE2比率升高[21]。综上可知，SARS-CoV-2下调ACE2的表达，致使ACE/ACE2比率升高，能够诱导CVD的发生或是加重已有CVD基础病的严重程度。近期《柳叶刀》发表文章指出[22]，与正常对照组相比，SARS-CoV-2感染患者的血浆样本中IL-1b、IFN-γ、IP-10、MCP-1有所升高；而与症状较轻的患者相比，ICU中的重症患者血浆中G-CSF、IP-10、MCP-1、MIP-1α与TNFα表达升高，说明细胞因子风暴与患者感染的严重程度之间存在相关性。SARS-CoV-2下调ACE2的表达，使ACE-Ang II轴和ACE2-Ang-(1-7)轴平衡失调，Ang II绝对或相对升高，使细胞因子（尤其促炎因子）表达升高，诱发炎症风暴，出现全身炎症反应。研究发现谵妄在 ICU 患者中常见，发病率约为30%-50%，接受机械通气的患者该比例可高达50%-75%[23]。在武汉大学附属中南医院报道的36例ICU治疗的重症患者中，有89%的患者接受了机械通气，这些危重症的COVID-19患者很有可能出现谵妄状态[14]。这可能是患者受到冠状病毒感染后，Ang II的表达升高，Ang II通过AT1R刺激脑血管收缩、巨噬细胞和平滑肌细胞的增殖、胶原形成、纤维变性，从而导致病理学的改变、微血管渗透性增加和炎症反应。此外，氧化应激也是脑卒中诱导的有关神经损害公认的重要机制之一，Ang II升高能够通过AT1R介导而诱导氧化应激从而损害脑血流量的调节，增加血脑屏障渗透性及导致大脑微血管炎症[24]。华中科技大学同济医院、中部战区总医院、武汉市肺科医院等多家医院联合研究发现59例新冠肺炎患者中，63%的患者有蛋白尿，19%的患者出现血肌酐升高，27%的患者出现血尿素氮升高，100%的患者肾脏CT异常。在入院当日，40%的患者尿蛋白阳性，提示患病早期就存在肾脏损害。在病人死亡前，100%的病人出现了中等以上程度的肾衰竭[25]。此外，武汉大学附属中南医院报道的138例患者回顾性调查显示，在ICU治疗的患者中，8.3%合并急性肾损伤（AKI）并接受连续性肾脏替代治疗（CKRT）[14]，这些数据提示，新冠肺炎患者有较高的合并肾脏损伤的风险。由于肾脏的ACE2表达水平比肺部高近100倍，ACE和ACE2共同表达于小鼠和人近端肾小管的刷状缘，ACE2通过降解Ang II为Ang-(1-7)以抵消ACE的作用[26,27]。因此，ACE和ACE2的平衡维持着肾内RAS稳态，ACE/ACE2 比值增加显著诱发肾脏疾病的发生与发展。临床研究证实，糖尿病伴显性肾病患者肾小球和肾小管间质ACE2表达下调、ACE表达上调，ACE/ACE2比值升高；而且ACE/ACE2比值和血清肌酐、空腹血糖、蛋白尿、血红蛋白A1c以及血压值之间呈正相关，与肾小球滤过率呈负相关[28]。一项研究评估了152例G1-G4期慢性肾脏病（CKD）患者，并根据是否存在糖尿病对患者进行分类，结果显示与G1-G3期相比，糖尿病患者和CKD G4期患者的尿ACE2显著升高，尿肝型脂肪酸结合蛋白和尿白蛋白/肌酐比与尿ACE2水平显著相关，说明ACE2可能在CKD进展过程中持续保护肾小球和肾小管间质[29]。SARS-CoV-2感染后，会下调ACE2水平，ACE/ACE2的比率明显升高，诱发或是加重肾脏损伤。
3 基于肾素-血管紧张素系统分析中药对COVID-19患者干预作用
2020年2月6日，张伯礼院士、刘清泉教授团队发表最新论文《中医药防治2019-nCoV感染的肺炎各地诊疗方案综合分析》（表2），文中总结了各地区针对新型冠状病毒肺炎所推荐的中药复方及各方使用的频次。在治疗处方中，以麻杏石甘汤、升降散、达原饮、甘露消毒丹、安宫牛黄丸等清热之剂应用频率最高[30]。在2月7日投入全国使用的清肺排毒汤便是来自《伤寒论》，以麻杏石甘汤为基础方进行加减的复方，其在试点省份的临床有效率高达90%。同时，广州第八人民医院申报的透解祛瘟颗粒（原肺炎一号方）也被广东省广泛用于对COVID-19的治疗中。
从表2和表3中可以看出，在此次COVID-19疫情中，中医药推荐的中药防治药方中，大多包含了黄芪、人参、槟榔、金银花、连翘等。其中，黄芪、人参、山药、槟榔等均表现出了对RAS的调控作用[31,32]。黄芪中的单体黄芪甲苷可以激活RAS系统中的ACE2-Ang-(l-7)-Mas通路，使ACE2、Ang-(1-7)、Mas水平升高，从而起到肾脏、呼吸系统的保护作用[33,34]。人参皂苷Rg3对肾脏的保护作用是通过上调肾脏中ACE2的表达，从而增加Ang II的降解，减轻肾脏中由Ang II介导的炎症、氧化应激，从而减轻肾脏的病变[35]。张伯礼院士在采访中也指出，根据既往经验，中医药在改善退热、呕恶、便秘症状、控制病情进展（如稳定血压、血氧饱和度）以及靶器官保护、维护心、肺、肾功能等方面，都具有重要作用。因而，无论是在新冠肺炎或是其所致的多脏器损伤中，中医中药都可能起到关键性作用[36]。
综上可知，SARS-CoV-2感染人体出现多脏器损伤，其可能的机制是SARS-CoV-2结合ACE2，使人体细胞中ACE2含量明显下降，Ang-(1-7)水平下降，而Ang II表达绝对或是相对升高，作用于相应的靶器官而造成（图2）。那么干预RAS将有可能改善COVID-19出现的症状。因此，研发调控RAS尤其是靶向ACE2的药物将有可能减轻新冠肺炎的症状。目前中医药干预COVID-19的疗效可观，寻找通过干预RAS治疗COVID-19的中药及天然产物或许也是一种行之有效的途径。
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载自《世界科学技术中医药现代化》2020年1月20日